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2019年12月全球批準新藥概況

發布日期:2020-01-14 瀏覽次數:0

來源: 藥渡

2019年12月,全球首次批準新藥主要集中在美國和中國。美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了5個新分子實體(NME),分別是:用于治療杜氏肌營養不良癥的Golodirsen,用于治療精神分裂癥的Lumateperone,用于治療失眠癥的Lemborexant,用于內界膜染色的Brilliant Blue G,用于治療偏頭痛的Ubrogepant。國家藥品監督管理局(NMPA)批準NME藥物1個:用于鎮靜的Remimazolam Tosylate。此外,FDA批準新生物制品2個,分別是用于治療尿路上皮癌的Enfortumab Vedotin和用于治療HER2陽性轉移性乳腺癌的Fam-trastuzumab deruxtecan。NMPA批準單克隆抗體1個:用于治療霍奇金淋巴瘤的Tislelizumab;批準新疫苗1個:用于預防人乳頭瘤病毒感染、宮頸癌的Human papillomavirus 16/18 vaccine recombinant bivalent(Xiamen Innovax)。

表1. 2019年12月新分子實體(NME)及生物制品批準情況

01 Golodirsen

Golodirsen由Sarepta Therapeutics研發,于2019年12月12日獲FDA批準上市,商品名為Vyondys 53®,用于治療杜氏肌營養不良癥(DMD)[1]

DMD是最常見的X染色體相關遺傳病,其特征是進行性肌肉萎縮,并伴有心臟和呼吸系統并發癥。它是由DMD基因突變導致的抗肌萎縮蛋白缺失引起的,DMD基因突變會擾亂抗肌萎縮蛋白轉錄過程的閱讀框架[2]

Vyondys 53®是一種二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚體(PMO)亞類的反義寡核苷酸,可以靶向結合抗肌萎縮蛋白前體的mRNA,使該前體mRNA剪切過程中的外顯子53跳躍,產生截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白dystrophin。PMO是天然DNA和RNA中的五元核呋喃糖基環被六元嗎啉代環取代的合成分子,每個嗎啉代環通過不帶電的二氨基磷酸酯部分連接,每個二氨基磷酸酯嗎啉代亞基均含有DNA中的一種雜環堿基[3]

表2. Golodirsen同靶點藥物

Vyondys 53®的獲批是基于一項對DMD患者的的療效評估研究,研究第一部分為一項針對12例DMD患者的雙盲、安慰劑對照、劑量滴定實驗,受試患者按2:1比例接受Vyondys 53®或安慰劑治療。第二部分又額外納入13名未接受過該藥治療的患者。在研究中,到第48周,經Vyondys 53®治療的患者平均抗肌萎縮蛋白水平從正常值的0.10%(SD 0.07)升高到了正常值的1.02%(SD 1.03),平均抗肌萎縮蛋白增加量為正常值的0.92%(SD 1.01)(p<0.001);中位變化為正常值的0.88%[3]

Vyondys 53®的加速獲批,說明FDA已認識到DMD患者的急迫需求。目前Sarepta Therapeutics公司已有兩款DMD外顯子跳躍療法藥物獲得上市批準。

02 Enfortumab Vedotin

Enfortumab Vedotin由Agensys公司(Astellas的子公司)和Seattle Genetics公司共同研發,于2019年12月18日獲得FDA批準上市,商品名為Padcev3®,用于治療既往接受過PD-1或PD-L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者[4]

晚期尿路上皮癌患者的臨床預后較差,沒有幾例患者在確診后可以活過5年,以順鉑為主的一線化療可以提高患者的總生存期,但是絕大多數患者都會出現疾病進展。以順鉑為主的一線化療失敗后,局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的進一步治療方案并無統一模式[5]

表3. Enfortumab Vedotin相同適應癥上市藥物

Enfortumab vedotin是一種靶向于結合素4的抗體偶聯藥物,由3部分組成:1)重組全人源IgG1 kappa型單抗enfortumab;2)可裂解型mc-val-cit-PABC的Linker分子,即maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl型;3)小分子藥物MMAE(一甲基澳瑞他汀E)。MMAE通過Linker偶聯到單抗的半胱氨酰上,藥物單抗比率DAR平均為3.8:1[6]

Padcev®的獲批是基于一項單臂、多中心臨床研究。該研究共納入125例局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者,主要療效指標中客觀緩解率為44%(35.1,53.2),緩解持續時間為7.6(6.3,NE)[6]

Padcev®通過FDA加速批準計劃,成為第一個被批準用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的抗體偶聯藥物,它為在接受化療和免疫療法之后疾病進展的晚期尿路上皮癌患者的治療提供了新的模式。

03 Lumateperone

Lumateperone最初由百時美施貴寶研發,2005年,該化合物治療神經障礙的開發權被授予給了Intra-cellular。Lumateperone于2019年12月20日獲得FDA批準上市,用于成年精神分裂癥患者的治療,商品名為Caplyta®[7]

Lumateperone是一種5-羥色胺2A受體和多巴胺D2受體拮抗劑,具體作用機制目前仍不明確[8]

表4. 2010年以來上市的Lumateperone同靶點藥物

Caplyta®的獲批是基于兩項為期四周、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究。研究1納入335名受試者,分為Caplyta® 42 mg、Caplyta® 84 mg、安慰劑對照。結果表明,接受Caplyta® 42 mg治療的患者從開始到第28天PANSS指數平均下降幅度為13.2,與安慰劑組(7.4)相比顯著降低。研究2共納入450名患者隨機接受Caplyta® 28 mg、Caplyta® 42 mg或安慰劑治療。結果從起始到第28天,Caplyta® 42 mg治療的患者PANSS指數平均下降幅度為14.5,較安慰劑組(10.3)明顯降低[8]

精神分裂癥是一種慢性的、終身的復雜疾病,Intra-cellular相信Caplyta®將為醫生提供一個新的、安全有效的精神分裂癥治療方案。

04 Lemborexant

Lemborexant于2019年12月20日獲FDA批準上市,由Eisai開發并上市銷售,商品名為Dayvigo®,用于治療睡眠起始和睡眠維持困難的成人失眠患者[9]

Lemborexant是一種食欲素受體拮抗劑,能夠阻斷食欲素A、B與其受體OX1R、OX2R的結合[10]

表5. Lemborexant相同靶點藥物

Dayvigo®的獲批是基于兩項針對睡眠開始或睡眠維持困難患者的臨床研究。研究1是一項為期6個月、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗。研究對象是符合DSM-5失眠障礙標準的成年患者,隨機分為安慰劑組(n=325)、Dayvigo® 5 mg組(n=323)或Dayvigo® 10 mg組(n=323)。結果,Dayvigo® 5 mg組和Dayvigo® 10 mg組的主要療效指標睡眠潛伏期(sSOL)與安慰劑組sSOL比值分別為0.7(0.6,0.8)、0.7(0.6,0.8),效果明顯優于安慰劑組。研究2是一項為期1個月、隨機、雙盲、安慰劑、陽性對照、多中心臨床試驗。研究對象為符合DSM-5失眠障礙標準的55歲以上女性和65歲以上男性患者,患者隨機分為安慰劑組(n=208)、Dayvigo® 5 mg組(n=266)、Dayvigo® 10 mg組(n=269)或陽性對照組(n=263)。Dayvigo® 5 mg和Dayvigo® 10 mg組的主要療效指標持續睡眠延遲(LPS)與安慰劑組LPS比值分別為0.8(0.7,0.9)、0.7(0.6,0.8),效果明顯優于安慰劑組[10]

Dayvigo®是FDA批準的第一個在關鍵臨床數據中報告12個月內的安全數據及6個月內睡眠起始和睡眠維持療效數據的藥物。同時,衛材還在日本(2019年3月)和加拿大(2019年8月)提交了Lemborexant的新藥申請。

05 Fam-trastuzumab deruxtecan

Fam-trastuzumab deruxtecan于2019年12月20日獲得FDA批準上市,由第一三共研發并銷售,商品名為Enhertu®,用于既往接受過至少2種抗HER2治療的不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者的治療[11]。乳腺癌是女性惡性腫瘤相關死亡的主要原因。原癌基因HER2/neu或其蛋白受體HER2在近25-30%的乳腺腫瘤中被過度表達[12]

表6. Fam-trastuzumab deruxtecan相同適應癥藥物

Fam-trastuzumab deruxtecan是一種靶向于HER2的抗體偶聯藥物,由3部分構成:1)重組人源化IgG1 kappa型抗HER2單克隆抗體trastuzumab;2)組織蛋白酶B可裂解的四肽GGFG分子型Linker;3)有效負載為拓撲異構酶I抑制作用的喜樹堿衍生物。有效負載通過linker偶聯到單抗的半胱氨酰上,藥物單抗比率DAR平均為8[13]

Enhertu®的獲批是基于一項多中心、單臂實驗。實驗共納入184名HER2陽性、不能切除或轉移性乳腺癌女性患者,這些患者均接受了2種或2種以上的抗HER2治療。實驗的中位客觀緩解率為60.3%(52.9,67.4),中位緩解持續時間為14.8(13.8,16.9)[13]

Fam-trastuzumab deruxtecan一路高歌猛進,甚至直接挑戰經HER2靶點治療藥物(曲妥單抗、帕妥珠單抗以及T-DM1)治療無效的HER2陽性轉移性乳腺癌。同時在其它HER2陽性腫瘤(如胃癌、肺癌)治療上,Fam-trastuzumab deruxtecan同樣展現出很不錯的效果[14]

06 Brilliant Blue G

Brilliant Blue G于2019年12月20日經FDA批準上市,由Dutch Ophthalmic Research開發,商品名為TissueBlue®。該藥可以選擇性地染色視網膜的內界膜,卻不會染色視網膜前膜和視網膜,使用后可以使膜可視化以便移除[15]

07 Ubrogepant

Ubrogepant于2019年12月23日獲得FDA批準上市,由Allergan開發并上市銷售,商品名為Ubrelvy®,用于成人急性偏頭痛的治療。Ubrogepant最初由默沙東開發,于2015年授權給Allergan[16]

表7. Ubrogepant相同靶點藥物

Ubrogepant是一種降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑。偏頭痛與三叉神經血管系統功能失調有關,CGRP是三叉神經纖維釋放的相關肽,在偏頭痛的病理生理學中具有重要作用,是目前偏頭痛治療的治療靶點[17]

Ubrelvy®獲批是基于兩項隨機、雙盲、安慰劑對照實驗。主要療效分析是在對中重度偏頭痛患者的治療中進行的。通過在給藥后兩小時對疼痛自由和最煩人癥狀(MBS)自由的影響來評判其療效。疼痛自由定義為中重度頭痛減輕至無痛,MBS自由定義為沒有能自我意識到的MBS。在選擇MBS的患者中,最常選擇的是畏光(56%),其次是畏聲(24%)和惡心(19%)。研究1中,服用Ubrelvy® 50 mg的受試者2小時內疼痛自由和MBS自由響應率分別比安慰劑組高7.4%和10.8%,服用Ubrelvy® 100 mg的受試者兩項指標的響應率分別比安慰劑組高9.4%和9.9%。研究2中,服用Ubrelvy® 50 mg的受試者2小時后的疼痛自由和MBS自由響應率分別比安慰劑組高7.5%和11.5%。在這兩項研究中,Ubrogepant的治療效果均明顯優于安慰劑[18]

Ubrelvy®可在兩小時內迅速消除最令患者煩惱的偏頭痛癥狀。不同于Erenumab-aooe的皮下注射,Ubrelvy®作為一種口服CGRP受體拮抗劑將為急性偏頭痛患者提供更多的治療選擇。

08 Remimazolam Tosylate(甲苯磺酸瑞馬唑侖)

甲苯磺酸瑞馬唑侖于2019年12月獲得NMPA批準,由江蘇恒瑞開發并上市銷售,商品名為瑞倍寧®,作為常規胃鏡檢查的鎮靜用注射劑。甲苯磺酸瑞馬唑侖是瑞馬唑侖(德國Paion公司研發)的成鹽化合物,具有更高的穩定性。該藥是一種短效GABAa受體激動劑,是苯二氮卓類中樞神經系統藥物[19]

胃鏡檢查是臨床上應用最為廣泛的消化內鏡檢查方法之一,但清醒胃鏡檢查往往會給患者帶來不同程度的痛苦及不適感,而胃鏡檢查鎮靜可以消除或減輕患者在接受胃鏡檢查過程中疼痛、惡心嘔吐等主觀痛苦和不適感,尤其可以消除患者對再次檢查的恐懼感,提高患者對胃鏡檢查的接受度,同時為內鏡醫師創造更良好的診療條件[20]

表8. 甲苯磺酸瑞馬唑侖同適應癥上市藥物

注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖是恒瑞醫藥第六個獲批上市的創新藥,該產品的上市將進一步鞏固其在手術用藥領域的優勢地位,滿足患者對于舒適化診療的需求。此外,該藥用于腸鏡檢查鎮靜適應癥的生產已于2019年8月申報,并因具有明顯治療優勢而被NMPA納入優先審評程序,同時該藥也正在進行全身麻醉適應癥的III期臨床試驗。

09 Tislelizumab(替雷利珠單抗)

Tislelizumab于2019年12月27日獲得NMPA批準,由百濟神州研發并上市銷售,商品名為百澤安®,用于治療接受過至少兩種既往治療后復發的或難治經典型霍奇金淋巴瘤。Tislelizumab是一種靶向于程序性死亡受體1(PD-1)的IgG4型單克隆抗體,能與T細胞表面的PD-1結合,阻斷癌細胞通過PD-1對T細胞的免疫抑制作用[21]

經典霍奇金淋巴瘤通常預后較好,但復發/難治經典霍奇金淋巴瘤患者仍難以獲得長期緩解和生存。經典霍奇金淋巴瘤的R-S細胞(Reed-Sternberg cells)存在9p24.1染色體異常,導致程序性死亡配體-1(PD-L1)和程序性死亡配體-2(PD-L2)過度表達,與T細胞表面PD-1結合,誘導免疫耐受。PD-1或PD-L1抗體可阻斷PD-1/PD-L1通路,逆轉免疫耐受,發揮抗腫瘤作用[22]

表9. Tislelizumab同靶點上市藥物

百澤安®的獲批是基于一項在中國開展的單臂、多中心的關鍵性2期臨床試驗的臨床研究結果。該研究納入療效分析集的患者隨訪時間至少為12個月、中位隨訪時間為14個月,基于獨立評審委員會(IRC)進行評估的客觀緩解率(ORR)為76.9%,其中完全緩解(CR)率為61.5%[23]

百澤安®目前已在治療復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤患者上取得了令人欣喜的臨床療效以及安全性成果。人們對其后續在其他一系列實體瘤和血液腫瘤適應癥上的開發也充滿期待。

10 Human papillomavirus 16/18 vaccine recombinant bivalent (Xiamen Innovax)

重組人乳頭瘤病毒16/18型雙價疫苗(廈門萬泰滄海)于2019年12月獲得NMPA批準上市,由廈門萬泰滄海生物技術有限公司開發及上市,商品名為馨可寧®。適用于9-45歲女性預防人乳頭瘤病毒感染和宮頸癌[25]

表10. Human papillomavirus 16/18 vaccine recombinant bivalent同適應癥上市藥物

該藥是首個獲批的國產人乳頭瘤病毒疫苗。人乳頭瘤病毒疫苗(HPV)俗稱宮頸癌疫苗,目前全球已上市的HPV疫苗有三種,分別是英國葛蘭素史克公司生產的針對HPV16、18型的二價疫苗,美國默沙東公司生產的針對HPV6、11、16、18型的四價疫苗和針對HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型的九價疫苗。此次獲批的雙價人乳頭瘤病毒疫苗(大腸桿菌)系國內首批申報生產的HPV疫苗,被納入國家重大新藥創新創制專項支持[26]

參考文獻

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2. Roshmi R, Yokota T. Viltolarsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy[J]. Drugs of today (Barcelona, Spain : 1998), 2019,55(10):627-639.

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4. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index/(Enfortumab vedotin).

5. 朱國棟, 介評. Lancet:比較Atezolizumab與化療對接受順鉑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的療效(IMvigor211)——一項多中心開放性Ⅲ期臨床隨機對照研究[J]. 現代泌尿外科雜志,23(4):305.

6. FDA, Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761137s000lbl.pdf.

7. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index/(Lumateperone).

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9. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index/(Lemborexant).

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11. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index/(Fam-trastuzumab deruxtecan).

12. Loibl S, Gianni L. HER2-positive breast cancer. American Journal of Cancer, 2016,389(10087):169-179.

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14. 原創. 喜樹堿老兵新傳.藥時代.

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16. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index/(Ubrogepant).

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18. FDA, Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211765s000lbl.pdf.

19. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index/(Remimazolam Tosylate).

20. 恒瑞醫藥. https://www.hrs.com.cn/main_newshow/show-6285.html.

21. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index/(Tislelizumab).

22. 楊明子, 宋玉琴, 朱軍. PD-1/PD-L1在復發/難治經典霍奇金淋巴瘤中的應用進展[J]. 中國醫學前沿雜志(電子版),10(12):6-11.

23. A Study of BGB-A317 as Monotherapy in Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma(ClinicalTrials.gov).https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03209973?term=NCT03209973&draw=2&rank=1.

24. 百濟神州在第22屆中國臨床腫瘤學會(CSCO)年會上公布多項替雷利珠單抗的臨床數據. 美通社.

25. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index/(Human papillomavirus 16/18 vaccine recombinant bivalent).

26.NMPA.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/373049.html from=groupmessage&isappinstalled=0.

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